From sickle to circle
La mancanza di un donatore MUD o sibling HLA-identico nei pazienti affetti da Drepanocitosi rappresenta una grossa sfida in ambito trapiantologico, lo studio di Josu de la Fuente propone una valida alternativa.
Per i pazienti affetti da Drepanocitosi con indicazione a trapianto di cellule staminali emopoietiche, la mancanza di un donatore MUD o sibling HLA identico ha significato per anni ricorrere a protocolli terapeutici poco efficaci.
Nel paziente pediatrico il trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore sibling HLA identico preceduto da regime di condizionamento mieloablativo è un protocollo consolidato, ma non lo è altrettanto per i pazienti adulti, a causa dell’elevato rischio di gravi complicanze a breve e lungo termine (con un tasso del 5% di TRM, 10-20% aGvHD e 14-22% di cGvHD).
Data la scarsa disponibilità di donatori compatibili non correlati e sibling HLA identici per i pazienti affetti da Drepanocitosi grave, questo studio si prefigge di considerare il trapianto di midollo osseo (BMT) T-repleto, da donatore aploidentico, preceduto da regime di condizionamento non mieloablativo e seguito da Ciclofosfamide, come valida alternativa per poter ampliare il bacino di donatori ed evitare le complicanze del condizionamento mieloablativo nella popolazione adulta.
E’ stato creato un consorzio multidisciplinare per haplo-BMT nel trattamento della drepanocitosi con centri di riferimento in Francia, Stati Uniti e Regno Unito, ed un comune Comitato di monitoraggio sulla sicurezza dei dati.
L’obiettivo principale dello studio è quello di ridurre il tasso di rigetto del trapianto (GR) in adulti e bambini affetti da Drepanocitosi attraverso haplo-BMT preceduto da un regime di condizionamento non mieloablativo.
Il regime di condizionamento consiste nella somministrazione di Timoglobuline (da giorno -9
a -7), Fludarabina (da giorno -6 a -2), Ciclofosfamide (giorno -6 e -5), TBI (giorno -1). La profilassi GvHD prevede Ciclofosfamide (giorni +3, +4), Micofenolato Mofetile (da giorno +5 a +35) e Sirolimus per 1 anno. Ai donatori è stato somministrato Filgrastim per 5 giorni ( da giorno -5 a -1) e il midollo espiantato non è stato manipolato se non nei casi di incompatibilità maggiore AB0 o necessità di ridurne il volume attraverso plasma-deplezione in caso di quantità di prodotto >20 ml/Kg del ricevente.
Sono stati arruolati 16 partecipanti, sia pediatrici che adulti, e altrettanti donatori. Lo studio è stato interrotto dopo che 2 dei primi 3 pazienti arruolati hanno sviluppato GR primario; è stato quindi aggiunto Tiotepa al regime di condizionamento al giorno -7. 2 dei 3 pazienti che hanno sviluppato GR sono stati sottoposti a 2° BMT con Tiotepa in condizionamento.
I principali risultati sono stati: al follow up a 16 mesi, tutti i 16 pazienti sono vivi. Tra i 15 partecipanti a cui è stato somministrato Tiotepa, 14 hanno un chimerismo full donor, 5 hanno sviluppato aGvHD e 1 paziente cGvHD. I pazienti con chimerismo full donor sono diventati indipendenti da trasfusioni prima del giorno +60 con assenza di manifestazioni cerebrovascolari, crisi toraciche acute o priapismo. In 9 pazienti si è verificata la riattivazione asintomatica di infezioni virali; in particolare 6 pazienti con riattivazione EBV, di cui 1 trattato con Rituximab, 3 pazienti con riattivazione CMV trattati con Ganciclovir, Foscarnet o entrambi. Un paziente (uno dei due sottoposti a 2° BMT) ha sviluppato VOD.
Con questo studio si dimostra come il trapianto di midollo da donatore aploidentico dopo regime di condizionamento non mieloablativo, possa ampliare le possibilità di cura per i pazienti pediatrici e adulti affetti da Drepanocitosi. Questo protocollo che include haplo-BMT T-repleto, Tiotepa nel regime di condizionamento e Ciclofosfamide post-trapianto, sembra avere una maggiore efficacia sull’ attecchimento e sulla riduzione del tasso di GvHD rispetto al precedente protocollo che prevede trapianto aploidentico T-depleto da cellule staminali periferiche.
I fattori limitanti l’adozione del precedente protocollo erano: lo scarso attecchimento (60%) e il fatto che fosse basato su uno studio monocentrico, limitando la generalizzazione dei risultati. Questo studio pone invece l’attenzione sull’ evidenza preliminare di come l’aggiunta di Tiotepa migliori l’attecchimento senza aumentare la morbilità e la mortalità.
Da notare come tra i donatori, di cui molti con tratto falcemico, nessuno abbia avuto complicanze correlate alla somministrazione di GCSF, rinforzando la tesi secondo cui la mobilizzazione con GCSF sia una procedura sicura anche negli individui portatori sani.
- Dilan A. Patel; Haploidentical bone marrow transplant with post-transplant cyclophosphamide for sickle cell disease: An update Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2020 Jun; 13(2): 91–97
