Treosulfano o Busulfano più Fludarabina per i pazienti anziani con AML o MDS: studio di fase 3 randomizzato, di non inferiorità
Il Treosulfano si conferma non inferiore al Busulfano in pazienti a maggior rischio di tossicità sottoposti a condizionamento a ridotta intensità in questo studio multicentrico di fase 3
Un aspetto da migliorare nel campo del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) a ridotta intensità, è rappresentato dalla necessità di migliorare i regimi di condizionamento al fine di ridurre il rischio di recidiva e migliorare la mortalità trapianto correlata. Tale esigenza clinica è legata al numero crescente di pazienti anziani o con comorbidità, affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) o sindrome mielodisplastica (MDS), che necessitano di trapianto allogenico. Lo studio preso in esame mira a confrontare l'efficacia e la sicurezza del regime di condizionamento a intensità ridotta (RIC) basato sull’uso di Fludarabina associato o a Treosulfano o a Busulfano in un setting di pazienti, affetti da LMA o MDS, di età compresa tra i 18 e 70 anni, affetti da LMA o MDS, considerati a maggior rischio di tossicità o per età ≥50 anni e/o per indice di comorbidità trapianto specifico (HCT-CI) > 2. Si tratta di uno studio di fase 3 in aperto, randomizzato, di non inferiorità, condotto in 31 Programmi Trapianto in Francia, Germania, Ungheria, Italia e Polonia. I pazienti eleggibili erano di età compresa tra 18 e 70 anni, risultavano affetti da LMA in prima o successiva remissione ematologica completa (conta dei blasti <5% nel midollo osseo) o da MDS (conta dei blasti <20% nel midollo osseo), presentavano un indice di Karnofsky > 60%, candidati per HSCT allogenico ma considerati a maggior rischio per i regimi preparativi mieloablativi standard per età ≥50 anni e/o per HCT-CI >2. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1: 1 a ricevere per via endovenosa la Fludarabina alla dose di 30 mg/m²/die per 5 giorni (da –6 a –2) associata o al treosulfano alla dose 10 g/m²/die per 3 giorni ( da –4 a –2) o al busulfano alla dose di 0,8 mg/kg x 4/die nei giorni –4 e –3. L'obiettivo primario era la sopravvivenza libera da eventi a 2 anni dall'HSCT. Il margine di non inferiorità prevedeva un rapporto di rischio (HR) pari a 1.3. L'efficacia è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto il regime di condizionamento ed eseguito la procedura trapiantologica, mentre la sicurezza in tutti i pazienti che hanno ricevuto solo il regime di condizionamento.
Tra il 13 giugno 2013 e il 3 maggio 2016, sono stati arruolati 476 pazienti: 246 (di cui 6 pazienti esclusi successivamente, 5 per progressione di malattia ed 1 per ritiro del consenso) assegnati nel gruppo del busulfano; di questi, 240 hanno ricevuto condizionamento e trapianto. Al braccio treosulfano sono stati assegnati 230 pazienti, di cui 9 successivamente esclusi per progressione di malattia, dei rimanenti 221, 1 paziente ha eseguito solo condizionamento e 220 anche la procedura trapiantologica. Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario alla analisi ad interim e pertanto è stato interrotto. L’articolo esaminato presenta l'analisi di conferma finaledello studio. Il follow-up mediano è stato di 15,4 mesi (IQR 8,8-23,6) per i pazienti trattati con treosulfano e 17,4 mesi (6,3–23,4) per quelli trattati con busulfano. La sopravvivenza libera da eventi a 2 anni è stata del 64,0% (95% CI 56,0-70,9) nel gruppo treosulfano e del 50,4% (42,8-57,5) nel gruppo busulfano (HR 0 · 65 [95% CI 0 · 47–0 · 90]; la significatività è stata raggiunta sia per la valutazione di non inferiorità (p <0 .0001) che per quella di superiorità del braccio treosulfano verso busulfano (p = 0,0051). Le cause più frequenti di morte tardiva (> 6 mesi dopo trapianto) erano le infezioni e la GvHD. Il beneficio complessivo del treosulfano è stato costantemente dimostrato durante le analisi esplorative dei vari sottogruppi: 1) pazienti di età pari o superiore a 50 anni; 2) pazienti con rischio sfavorevole di malattia; 3) nei trapianti da donatore non correlato; 4) nelle LAM; 5) nelle MDS. Gli autori correlano questa osservazione inaspettata ad una disfunzione prolungata dell'immunità anti-infettiva in pazienti che sviluppano GvHD cronica nel gruppo busulfano e, pertanto, a un maggior rischio infettivo. Non è stata documentata differenza tra i 2 gruppi in termini di recidiva o progressione della malattia dopo HSCT (p = 0,50). Nel braccio busulfano si è osservata una maggiore tossicità gastroenterica (16% vs 11%), tuttavia non significativa.
Il treosulfano è risultato non inferiore al busulfano quando utilizzato in combinazione con fludarabina come regime di condizionamento a intensità ridotta nel trapianto allogenico eseguito in pazienti anziani o con comorbidità, affetti da LAM o MDS. Inoltre, i dati a 24 mesi di EFS, OS e TRM sono risultati significativamente migliori nel braccio Treosulfano (p<0.0051; P=0.0082; p= 0.020) mentre non vi sono differenze statisticamente significative in termini di recidiva tra i 2 gruppi (p=0.50). L’efficacia e la sicurezza ottenuti con il regime Treosulfano-Fludarabina, in questo studio prospettico randomizzato, ne suggeriscono la potenzialità di diventare il gold standard tra i regimi di condizionamento a intensità ridotta per i pazienti affetti da LAM e MDS ad aumentato rischio di mortalità per età e/o comorbidità.
